聆听此文

时长28分钟

2000年的一个夜晚，艾伦·巴斯鲍姆身着礼服，在中央公园旁的皮埃尔酒店刚为一位同事颁发神经科学奖项——台下满是科学家，其中不乏诺贝尔奖得主。他的妻子卡罗尔是癌症生物学家，二人一同从旧金山赶来，他们在加州大学各自执掌实验室。深夜，巴斯鲍姆突然被剧烈的胃痛击中。忧心忡忡的夫妇俩赶往莱诺克斯山医院急诊室，可候诊区人满为患，过了好几个小时才有人接诊。

“我在候诊室里，时不时疼得大叫，”巴斯鲍姆回忆道。两小时后，卡罗尔去洗手间，留他一人。终于，一名男子走过来和他说话，轻轻检查他的身体。“他摸了摸我的脉搏，问：‘这里疼吗？’”巴斯鲍姆说。在男子照料他的过程中，“疼痛真的开始缓解了”，他也放松下来。卡罗尔回来后，他说起这场盼了许久的“治疗”。“她告诉我：‘艾伦，他也是个病人，他对这儿所有人都做了同样的事。’但不管怎样，终于有人在乎我了。”这份关注竟带来了慰藉。

那时，巴斯鲍姆已花了三十年研究疼痛生理学，绘制从身体向大脑传递信号的神经回路。他想弄明白，这些信号如何转化为疼痛。而这次亲身经历，让他多年来思索的问题变得真切可感：恐惧、情境与预期，究竟如何影响身体最紧急的警报？安慰剂为何有效？仅仅是被人关注，为何就能缓解疼痛？

巴斯鲍姆深知疼痛核心的“戈尔迪之结”：大脑能在人有意识地感知到疼痛前，就对其施加影响。他五十年来的研究，就是要解开这个循环，追踪信号从脊髓到大脑、再从大脑传回脊髓的路径。

《红、蓝、黄构图》（1930年），皮特·蒙德里安作。苏黎世美术馆/维基百科供图

巴斯鲍姆把疼痛比作对美的体验。以皮特·蒙德里安的画为例：有人看到那些色块和方块，会想“这我也能画”；另一个熟知作品历史与内涵的人，却会感动落泪。两人视网膜上的图像或许相差无几，但体验天差地别。巴斯鲍姆认为，疼痛的机制与此类似。不存在“本质上就会引发疼痛的刺激”，只有在大多数人、大多数情况下会产生疼痛的刺激。

疼痛是一种真正的主观体验，看似转瞬即逝，却和所有身体感觉一样，源于分子与细胞的相互作用。如今78岁的巴斯鲍姆仍在加州大学旧金山分校（UCSF）领导全美成果最丰硕的疼痛研究团队之一，他的目标始终未变：拆解疼痛信号，找到治疗方法。

巴斯鲍姆不希望治疗从大脑入手。“我倾向于先搞清楚信号是如何传到大脑的，然后在传输路径上——最好是在身体外周——找到启动整个疼痛过程的关键节点，”他说，“通过干预这些节点，我们就能彻底阻断慢性疼痛。”

神经切断术无法带来持久缓解，患者反馈疼痛复发时甚至比之前更剧烈

疼痛研究的历史可追溯至数百年前。勒内·笛卡尔提出身心二元论，将疼痛归为生理范畴。他在1662年出版的《论人》中，有一幅著名插图：火灼烧男孩的脚，热量通过管状结构触发反射，信号传至大脑。尽管这个模型较为粗糙，却为现代感觉生理学奠定了基础。

出自勒内·笛卡尔《论人》（1662年）。维基百科供图

两百年后，约翰内斯·米勒完善了这一模型。他提出，感觉信息通过神经传至大脑，每种感觉都有专属的神经系统。疼痛与触觉、热觉、冷觉、痒觉和愉悦感一同归为广义的身体感觉范畴。

到1894年，马克斯·冯·弗雷将身体感觉细分为四类：机械触觉、热觉、冷觉和疼痛，每类由不同类型的神经传递。他还提出，疼痛有独立的系统，信号会传至大脑中特定的疼痛中枢。

大约在同一时期，研究者区分了“疼痛”这一复杂体验与“伤害感受”——即对有害刺激的感官反应。这一由查尔斯·谢灵顿爵士提出的区分，至今仍是疼痛研究的核心原则。伤害感受发生在身体的神经和脊髓中，而疼痛的产生则离不开大脑。

这些复杂性打破了“单一疼痛通路”的旧观念。过去的理论很简单：受伤后，疼痛信号像通过电话线一样传至大脑。“想止痛？咔嚓——切断神经就行，”巴斯鲍姆说。但神经切断术无法带来持久缓解，患者反馈疼痛复发时甚至比之前更剧烈。而且，损伤与疼痛并非总是对应。美国内战的战地外科医生报告，截肢者会在已不存在的肢体上感到剧烈的幻肢痛；而有些伤势严重的士兵，几乎感受不到疼痛。这些现象都表明，疼痛系统远比“身体到大脑的电话线”复杂得多。

即便如此，感觉信号确实以电信号形式传递。到20世纪中期，艾伦·霍奇金和安德鲁·赫胥黎破解了神经元传递信息的生物电脉冲——动作电位，研究者也开始追踪从身体到大脑的感觉通路解剖结构。感觉神经元聚集在脊髓外的背根神经节中，结构特殊：一根细长的轴突（传递电信号的神经纤维）延伸至身体各处，另一根较短的分支则伸入脊髓。轴突有髓鞘的大细胞传递快速的触觉信号；轴突无髓鞘的小型慢传导细胞则传递温度和疼痛信号。但除此之外的细节仍不清晰。

当时，疼痛的机制引发了激烈争论。就在这时，加拿大心理学家罗纳德·梅尔扎克与英国神经科学家帕特里克·沃尔——后来成为巴斯鲍姆导师的两人——联手攻克这一难题。在1962年的一篇论文中，梅尔扎克和沃尔将争议归结为两种主流理论。

第一种是“特异性理论”，认为疼痛有独立的系统：皮肤中的疼痛感受器通过疼痛神经将信息传至大脑中的疼痛中枢。但这个模型过于僵化，无法解释为何疼痛会因情境、预期或损伤程度而大相径庭。

另一种较新的“模式理论”则提出，疼痛没有专属的传导通路，不同感觉取决于神经放电的数量、频率和组合方式。轻触可能产生一种感觉，而强烈、持续的神经活动则可能被解读为疼痛。但模式理论又过于模糊，无法解释这些放电模式如何产生，以及神经系统如何判断该将其解读为触觉、热觉还是疼痛。

梅尔扎克和沃尔认为，两种理论都不完全正确，但都包含合理成分。

于是，他们提出了“闸门控制理论”。这一理论打破了“疼痛像固定通路上的信息一样，从受伤组织传至大脑”的旧假设。“闸门控制理论的核心，就是要摆脱‘通路即电话线系统’的认知，”巴斯鲍姆说。该理论提出，感觉信号在传向大脑的过程中，会在脊髓中被整合和处理，脊髓并非单纯的传输线缆，而是一道“闸门”：允许部分信号通过，同时抑制另一部分信号。

大脑并非被动接收身体的信号，而是主动评估情境、调节信号传递

巴斯鲍姆举例解释这一理论的运作机制：“手被烫伤后，你会怎么做？会甩动手或者揉搓——进一步刺激受伤部位。这看似反常，但揉搓会激活传递触觉和振动的大直径神经纤维，这些信号在脊髓中能抑制疼痛信号的输入，也就是关闭了那道隐喻的‘闸门’。”

但闸门控制理论更进一步，它还考虑了从大脑传回脊髓的信号。“这被称为‘中枢控制触发机制’，”巴斯鲍姆说，“意思是大脑也能调节这道闸门。”

这一观点反映了提出该理论的两人独特的合作模式：沃尔负责研究脊髓回路，心理学家梅尔扎克则关注幻肢痛、安慰剂效应，以及情境如何改变疼痛感受。“梅尔扎克是研究大脑的专家，”巴斯鲍姆说。两人共同提出，大脑在疼痛产生的最初阶段就发挥着主动作用，它并非被动接收身体的信号，而是主动评估情境、调节信号传递。

梅尔扎克和沃尔在1965年发表了题为《疼痛机制：一种新理论》的论文。这是生理学领域的一次颠覆性突破，该论文至今仍是疼痛研究史上最具影响力的研究之一。仅仅两年后，1967年，巴斯鲍姆加入梅尔扎克的实验室，意外开启了自己的疼痛研究生涯。

在加拿大麦吉尔大学读大三时，巴斯鲍姆对疼痛研究毫无兴趣。和身边所有人一样，他申请了1967年蒙特利尔世界博览会澳大利亚馆的夏季接待员职位。“全世界的人都会来，”他说，“我特别想得到这份工作。”但等了几周仍无消息，急需一份暑期工作的他放弃了这个梦想，申请成为梅尔扎克的实验室技术员——他曾上过这位心理学教授开设的“动机学”课程。他得到了这份工作并接受了。“但不久后，世博会的工作邀请也来了。我父亲说：‘你不能去，那样太不厚道了。’于是我就留在了疼痛研究实验室。”那个夏天，他没和各国游客闲聊，而是忙着训练老鼠。

与此同时，北卡罗来纳大学的神经科学家埃德·珀尔一直在研究疼痛信号如何在身体中产生。他没有研究整条神经束，而是记录单个感觉神经元的活动，发现了只对有害或潜在有害刺激做出反应的细胞。借用谢灵顿对伤害感受与疼痛的区分，他将这类细胞命名为“伤害感受器”。珀尔后来还发现，脊髓中接收伤害感受器信号的神经元也专门负责处理疼痛。事实证明，特异性理论并非完全错误。

那时，巴斯鲍姆正在宾夕法尼亚大学——美国最早开设神经科学研究生项目的院校之一——继续深造。他的博士论文研究的是当时仍被称为“疼痛通路”的课题。主流观点认为，疼痛信号沿单一神经通路——脊髓丘脑束——传至大脑。但这条简单的通路既不符合现有证据，也与梅尔扎克和沃尔的新理论相悖。一些为阻断该通路而切断脊髓的患者仍能感到疼痛；有些患者的疼痛暂时缓解后又复发了。“等等，”巴斯鲍姆记得自己当时想，“这怎么可能？”“单一通路传递疼痛信号”的观点开始站不住脚。

为验证这一想法，巴斯鲍姆在老鼠身上设计了实验。实验要求极为精准：他必须在脊髓上制造微小的可控损伤，破坏假定的疼痛通路，同时保证老鼠仍能活动和做出反应。

首先，他训练老鼠在感受到疼痛刺激时转头。接着，他进行精细的切割手术。主流理论认为，疼痛信号沿脊髓两侧的两条脊髓丘脑束向上传递。于是，巴斯鲍姆先切断一侧的通路，再在不同位置切断另一侧对应的通路。如果这些长束是信号传至大脑的唯一路径，那么信号应该被阻断，老鼠就不会感到疼痛了。

但巴斯鲍姆怀疑系统还有其他通路。老鼠从麻醉中苏醒后，仍会在疼痛刺激下转头。疼痛找到了另一条路径。“这告诉我，疼痛产生的机制远比单一通路复杂，”他说。

1972年，巴斯鲍姆前往英国伦敦大学学院，与这对知名搭档的另一半——帕特·沃尔共事。他已经证明疼痛并非沿单一通路向上传递，在沃尔的实验室里，他开始思考相反的问题：大脑能否在疼痛完全形成前，向脊髓发送信号来控制疼痛？

这个问题对治疗具有迫切的现实意义。阿片类药物用于强效止痛已有数千年历史，但在20世纪70年代初，没人知道其作用机制。如今的研究者知道，大脑会产生内源性阿片类物质——作用于整个神经系统阿片受体的分子。但巴斯鲍姆说，当时“我们只知道吗啡能止痛，却不知道原理”。

1971年，加州大学洛杉矶分校（UCLA）约翰·利贝斯金德领导的研究团队带来了线索。他们测试了电刺激大脑特定区域能否改变啮齿动物的疼痛感受。当刺激中脑区域时，效果十分显著：清醒的动物疼痛大幅缓解，效果堪比大剂量吗啡。利贝斯金德提出，中脑的细胞会向脊髓发送某种止痛信号。

既然阿片受体能在自然界演化出来，大脑必然能产生类似阿片类的分子

巴斯鲍姆开始寻找大脑止痛信号向下传递至脊髓的通路。他先刺激中脑，让老鼠疼痛缓解，然后逐一切断脊髓中可能的通路，再刺激中脑。如果切断某条通路后，止痛效果消失，那这条通路很可能就是信号传递的路径。

有一条通路脱颖而出：脊髓外侧索（DLF），即沿脊髓外侧边缘分布的一束神经纤维。巴斯鲍姆在脊髓中段精准切断了DLF，确保大脑发出的下行信号仍能到达前爪，但无法越过损伤部位传至后爪。

手术后，老鼠仍能感到疼痛——这并非实验的关键。关键在于，刺激中脑是否还能缓解疼痛。当巴斯鲍姆刺激中脑时，老鼠的前爪（损伤部位上方）疼痛得到缓解，但后爪（损伤部位下方）没有。这一结果表明，大脑的止痛信号通过DLF沿脊髓向下传递。

巴斯鲍姆找到了这条通路。大约在同一时期，其他研究者揭示了激活这条通路的化学机制。1973年，坎迪斯·珀特和所罗门·斯奈德在大脑中发现了阿片受体。这一发现引出了一个显而易见的问题：这些受体不可能是为了应对吗啡这种外源药物而演化出来的。既然阿片受体能在自然界演化出来，大脑必然能产生类似阿片类的分子。不久后，约翰·休斯和汉斯·科斯特利茨发现了脑啡肽——大脑产生的能激活阿片受体的分子。随后，利贝斯金德的团队发现，阻断阿片类药物作用的纳洛酮，也能阻断中脑刺激产生的止痛效果。

所有线索终于串联起来：大脑产生内源性阿片类物质，这些物质作用于中脑，中脑发出的信号通过DLF沿脊髓向下传递，在疼痛信号到达大脑前就将其抑制。

离开伦敦后，巴斯鲍姆前往加州大学旧金山分校，在另一位疼痛研究领域的重要人物霍华德·菲尔兹手下做博士后研究。他的妻子卡罗尔在伦敦找到了工作，但两人约定：在英国之后，由她选择下一个目的地。卡罗尔在UCSF获得了绝佳的工作机会，于是他们搬到了那里。巴斯鲍姆对加州几乎一无所知，他开玩笑说：“我以为金门大桥连接的是旧金山和洛杉矶。”但沃尔向菲尔兹推荐了巴斯鲍姆，保证道：“我觉得他能胜任。”

巴斯鲍姆给我看了一张老照片：年轻时的他被一位身材健硕、举止夸张的男子开玩笑似地锁住脖子。男子对着镜头做鬼脸——戴着时髦的意大利眼镜，手上戴着粗金婚戒，脖子上挂着金表链，外套上是金色纽扣，还在艾伦的额头上亲了一下。这位男子是约翰·博尼卡，华盛顿州的一名军医。他幼年从西西里移民美国，靠职业摔跤支付医学院学费，曾用艺名“神秘面具人”和“约翰尼·布尔·沃克”。如今，博尼卡被公认为慢性疼痛治疗之父。

博尼卡认为，慢性疼痛不仅是神经问题，更是治疗危机。他曾治疗过二战退伍军人，他们的伤口早已愈合，疼痛却持续存在；而他自己也因摔跤受伤饱受慢性疼痛困扰。

在华盛顿大学，他率先提出慢性疼痛需要多学科团队治疗。他与一名护士和一名神经外科医生合作，建立了世界上首个多学科疼痛诊所。患者会住院三周甚至更久，接受医生、护士、治疗师和心理学家的联合治疗。重要的是，包括科研人员在内的医护团队会定期开会讨论病例。博尼卡的治疗模式有效，但成本高昂，需要密集护理。“保险公司绝不会买账，”巴斯鲍姆说。尽管博尼卡的疼痛诊所在世界各地曾一度遍地开花，但由于缺乏保险覆盖，最终在美国纷纷关闭。几十年后的今天，运营最成功的疼痛诊所仍是多学科模式，带有博尼卡的印记。

巴斯鲍姆正在做报告，台下一位资深研究者突然起身提出质疑

博尼卡和同事还推动建立了相关机构，让疼痛研究成为独立领域：首个疼痛医学培训项目，以及后来的国际疼痛研究协会。

1975年，在意大利佛罗伦萨召开的协会会议上，巴斯鲍姆展示了他近期与沃尔在伦敦完成的研究：通过精细的脊髓损伤实验，证明DLF负责传递下行疼痛控制信号。那时，他已搬到旧金山，在菲尔兹手下做第二份博士后研究，但仍是一名年轻科学家。这场报告让他十分紧张，但他还是顺利完成了。

巴斯鲍姆展示的内容——大脑能抑制传入的疼痛信号——完全依赖于脊髓损伤操作的精准性。这时，台下一位名叫亚瑟·陶布的资深研究者突然起身提出质疑。“我不信，”据巴斯鲍姆回忆，陶布说，“没人能做出这么精准的损伤而不伤到老鼠。”陶布认为，巴斯鲍姆的切割不可能足够精准，因此结论站不住脚。巴斯鲍姆备受打击：“我只是个博士后，而亚瑟·陶布是个大人物，他基本上是在说我一派胡言。”

心神不宁的巴斯鲍姆准备返回加州的菲尔兹实验室。临走前，美国国立卫生研究院（NIH）颇具影响力的疼痛研究者罗恩·杜布纳找到他。杜布纳听到了他和陶布的对话。“艾伦，你回旧金山的路上，不如来NIH给我们讲讲你的研究？”他说。这份邀请帮巴斯鲍姆重拾了信心。

但巴斯鲍姆在NIH做完报告后，杜布纳又提出一个请求：一些老鼠即将接受手术，巴斯鲍姆能否展示如何进行脊髓损伤操作？

巴斯鲍姆同意了。他像之前无数次做的那样完成了损伤操作。老鼠苏醒后，能正常走动。这时杜布纳才道出这次测试的目的：“我的天，你真的能做到！”“这是一场考验，”巴斯鲍姆说，“他不知道该相信陶布还是我。”

杜布纳真正测试的是，巴斯鲍姆是否值得信任，能否正确解读自己的实验结果。这份信任后来在UCSF菲尔兹的实验室里再次得到印证——一次技术失误竟促成了新发现。

菲尔兹当时正试图绘制疼痛的上行通路：信号从脊髓传至大脑的路径。为追踪这些通路，他和巴斯鲍姆使用了放射性示踪剂——能被神经细胞沿纤维运输的染料。将染料注入某个部位，就能显示相连纤维的去向。

他们原本计划将示踪剂注入脑干区域，追踪通路向上传至丘脑（大脑深处负责感觉信息中继的结构）。但巴斯鲍姆犯了一个小技术错误：针头的斜面方向不对，导致染料扩散到了邻近的中线区域。

脑干细胞似乎能直接向脊髓中处理疼痛的区域发送信号

这个错误意外点亮了一条他们原本没打算研究的通路。示踪剂不仅显示了向上通往丘脑的路径，还揭示了向下返回脊髓的纤维。巴斯鲍姆和菲尔兹追踪这些纤维，发现它们终止于脊髓背角的外层——这正是身体传入的疼痛信号最先被处理的部位。

这一发现的意义十分显著：脑干细胞似乎能直接向脊髓中处理疼痛的区域发送信号。这为巴斯鲍姆自伦敦起就追踪的下行疼痛控制系统提供了解剖学依据。起初，一些研究者认为这一发现是实验假象，但随着时间推移，证据越来越充分。

不久后，UCLA的利贝斯金德邀请巴斯鲍姆代替他在科罗拉多州基斯通举办的脑研究冬季会议上发言。巴斯鲍姆应邀前往。在做完报告的第二天早上，他像参会者常做的那样，在滑雪缆车旁排队等候。一位陌生男士和他攀谈起来，后来发现竟是著名神经学家、权威期刊《神经病学年鉴》主编弗雷德·普伦。普伦邀请巴斯鲍姆和菲尔兹撰写综述，梳理目前已知的与疼痛相关的脊髓通路，包括上行和下行通路。他们于1978年发表了简洁的综述论文《内源性疼痛控制机制：综述与假说》，这成为巴斯鲍姆职业生涯的标志性成果。文中，他们描述了下行疼痛调节的神经回路——也就是最初在闸门控制理论中被梅尔扎克称为“中枢控制触发机制”的结构。

此后几十年，巴斯鲍姆一直致力于为慢性疼痛患者寻找更好的治疗方法。尽管疼痛生理学取得了巨大进展，但神经科学尚未兑现“更好疗法”的承诺。巴斯鲍姆可能会说，这并非因为缺乏数据，而是“画布与画作”的区别——了解颜料中的每一种分子，无法告诉你观者的感受，但或许能解释他们为何会有这样的感受。

“主要有两大限制，”巴斯鲍姆说，“一是药物的副作用，这会带来实际问题。”例如，阿片类药物止痛效果很好，但副作用限制了其安全使用。研究发现，阿片受体遍布全身和大脑，并非只存在于疼痛控制区域。这使得阿片类药物效果强劲却缺乏精准：一种旨在止痛的药物，同时也会影响呼吸、消化、警觉性和奖赏系统。

“另一个问题是安慰剂效应，这在疼痛领域尤为独特，”巴斯鲍姆说。安慰剂效应指的是，患者从惰性物质中获得治疗效果——在这里就是疼痛缓解。“疼痛是大脑产生的感知，受心理因素影响，因此对安慰剂非常敏感，”比癌症等疾病敏感得多。“这就是为什么相关科学成果未能更迅速、更有效地转化为治疗方法。”

疼痛或许是大脑对信号的解读，但巴斯鲍姆坚持认为，信号本身一定存在

和疼痛本身一样，安慰剂效应的基础是大脑中神经元、受体和回路的活动。“安慰剂并非凭空起作用。心理干预会促使大脑释放内啡肽，进而激活控制系统。”霍华德·菲尔兹最终证明，安慰剂效应源于内源性阿片类物质，这些物质通过他和巴斯鲍姆描述的下行调节系统被输送至脊髓。

早在曼哈顿急诊室那次经历中，巴斯鲍姆就亲身体验过一种形式的安慰剂效应，这种感受是他此前仅凭理性无法完全理解的。“疼痛是大脑的一种感知：它包含感觉辨别成分、情绪成分和认知成分。”巴斯鲍姆知道疼痛会受情境影响，心理干预能缓解疼痛，但那天晚上，他在急性疼痛发作时真切感受到的慰藉，让他彻底明白了这一点。“显然，心理因素产生了巨大影响。我此前从未亲身经历过这种影响能如此深刻。”

但巴斯鲍姆仍坚信，如果说他能为该领域做出最大贡献，那一定是研发出一种作用于身体外周的药物，在感觉信息转化为“疼痛”之前就将其阻断。

1997年，巴斯鲍姆在以色列的一次会议上做报告。他的第一位导师梅尔扎克也出席了。“我展示了一些关于脊髓和疼痛治疗方法的研究，”巴斯鲍姆说，“然后他站起来说：‘艾伦，你研究的只是伤害感受，这是在浪费时间。你不能这么治疗疼痛。’”

梅尔扎克的意思是，伤害感受——神经系统对有害刺激的检测——与疼痛并非一回事。在他看来，疼痛是一种完整的体验：包含感觉、情绪、记忆、注意力和意义。只在身体外周或脊髓传入信号中寻找治疗靶点，在梅尔扎克眼中，是把原始输入错当成了体验本身。

梅尔扎克从未改变看法，巴斯鲍姆也一样。这场持续了半个多世纪、直至梅尔扎克2019年去世仍未平息的分歧，本质上并非关于证据，而是关于“体验源于何处”。心理学家梅尔扎克认为，体验源于整体：感觉、记忆、情绪、注意力——就像站在蒙德里安画作前的观者，因自身的阅历而感动落泪。而巴斯鲍姆则不断向前追溯——寻找画笔、颜料。疼痛或许是大脑对信号的解读，但他坚持认为，信号本身一定存在。

“我仍然相信，疼痛感知是由某种外周损伤驱动的，”他告诉我。尽管疼痛源于大脑，但他认为其必然始于感觉神经元。巴斯鲍姆说，在某些情况下，“我们还没找到外周损伤的位置。但你不知道它在哪里，并不代表它不存在。而且，”他说，“越来越多的研究者正在发现那些可能引发慢性疼痛的隐匿、细微的损伤部位。‘我相信大脑会让情况变得更糟吗？当然。它也能让情况好转。但我认为，一定存在一个需要被阻断的外周驱动因素。’”

找到这个生理驱动因素，就能找到干预的靶点。巴斯鲍姆对此深信不疑。