首次构建出能生长分裂的合成细胞
沈泽珺/《量子杂志》
引言
生物学家首次将非生命组分逐一封装进类细胞膜结构，亲眼见证这袋分子开始展现生命般的行为。这个实验室合成的细胞能够生长、复制DNA并完成分裂，展现出细胞周期的基本功能。
芝加哥大学生命起源研究学者杰克·绍斯塔克（Jack Szostak）并未参与此项研究，他评价道："这是令人瞩目的一步。据我所知，目前还没有其他用生物组分组装人工细胞的研究能推进到这个程度。"
无论按哪种定义，这个细胞都不算"活的"——它必须持续获得营养和核糖体（合成蛋白质的关键细胞器）才能存活，既没有防御机制，也缺乏有效的废物清除系统。但它是迄今为止最有力的证明：从非生命物质生成生命是可能的，而这正是合成生物学家数十年来追逐的目标。
荷兰斯特拉廷化学研究所系统化学家西布伦·奥托（Sijbren Otto）同样未参与研究，他表示："从无生命组分创造生命体，是合成生物学的'圣杯'，这项研究迈出了一大步。虽然还未完全实现，但确实已经相当接近了。"
由于这些细胞完全从零开始组装，所有分子部件都在实验室中制备，科学家可以对这套系统进行微调，自由替换组分。领导这项新研究（尚未经过同行评审）的明尼苏达大学合成生物学家凯特·阿达马拉（Kate Adamala）说："我掌握完整的蓝图，还有每个组分的详细化学配方。"凭借这种灵活性，这类合成细胞未来有望被诱导生成生物燃料、药物等新型材料，还能帮助研究人员探索疾病机理。
合成生物学家凯特·阿达马拉成功让包裹在膜内的非生命生物分子"细胞汤"展现出类生命行为，甚至能生长并分裂为子细胞。
图片来源：凯特·阿达马拉
它还能帮助科学家解答一些最深刻的存在主义问题：维持生命的最低需求是什么？生命最初是如何诞生的？如果改变构成地球现有生命的生物学基础，会发生什么？
或者用阿达马拉的话来说："生物学还能有哪些可能性？"
构建生命
约40亿年前，一群非生命分子聚集形成了最初的原始细胞。它们摄取营养、生长、分裂，随后进化过程逐渐出现，让这些细胞不断变异、分化，最终在荒芜的星球上孕育出形形色色的奇特生命。纯粹的化学世界就此绽放为生机勃勃的生物世界。科学家尚未就"非生命如何转变为生命"（即生源说）达成共识，但已有研究者开始在实验室中尝试重现这一过程。
数十年来，研究人员采用不同方法迎接这一挑战。有些学者，比如J·克雷格·文特尔研究所的合成生物学家约翰·格拉斯（John Glass），致力于剥离细菌细胞的基因组，留下维持生命所需的最小基因集合，以此探索细胞存活的最低要求。另一些学者，比如奥托，则尝试用地球生命中不存在的分子构建细胞。
阿达马拉同样采用"从零构建"的思路，但使用的是如今自然界中存在的生物分子。2016年她建立实验室时，就设想组装一个能依靠自身基因组完成完整分裂周期的合成细胞，以此验证概念的可行性。
她从所有已知细胞的共性中找到了"操作手册"：细胞会生长、复制DNA、分裂、进化；会将DNA转录为RNA，再合成蛋白质来完成这些任务，以及代谢分子获取能量等维持细胞运转的工作；而这一切都发生在脂质膜内部，膜结构将所有必需物质聚集在一处。阿达马拉的团队需要为合成细胞构建基因组，并提供完成这些任务所需的所有材料。
他们先研发并优化了多种组分（大多借鉴其他实验室的成果），再将它们整合进脂质体——一种由简单脂质膜包裹的中空囊泡，作为合成细胞的"躯体"。
他们从细胞最基础的系统入手：DNA复制及向子细胞传递遗传物质的机制。他们采用了合成生物学家汉内斯·穆奇勒（Hannes Mutschler）和克里斯托夫·达内隆（Christophe Danelon）首创的DNA复制系统，并对其进行调整，使其能与其他系统协同工作，其中包括一套包含36种酶的商用试剂盒，可帮助细胞读取DNA并合成蛋白质。阿达马拉的团队反复调试"细胞培养液"，替换基因、调整各类分子浓度，让关键的遗传信息传递系统和蛋白质合成系统能够协调运作。
他们设计的小型合成基因组并不编码代谢基因（这类基因能让细胞处理营养和能量），也不编码细胞所需的多种复杂分子。因此，研究人员同时准备了"补给包"：
他们在另一些脂质体中装入糖、脂质、酶，以及转运RNA（tRNA）、核糖体等复杂分子——这些物质能协同将遗传指令转化为蛋白质。为了让原始细胞能接收这些关键补给，团队还改造了一种膜蛋白，使其能吸引脂质囊泡。当囊泡与细胞接触时，两者的膜会融合，将内部的补给释放到细胞中。
让所有这些遗传系统成功协同运作并非易事。经过进一步调试和优化，细胞终于开始生长并复制DNA。
阿达马拉回忆道："我当时差点就说'完成了'，准备发表成果。"但她对合成细胞的设想还差最后一步：分裂。
荧光显微镜下的合成细胞分裂过程：先伸长，再缢缩，最终分裂为两个子细胞。
图片来源：凯特·阿达马拉/阿达马拉实验室
分裂正是该领域长期以来的瓶颈。在阿达马拉之前，研究人员已经找到了给合成细胞提供营养、使其生长并复制DNA的方法，但细胞分裂是另一回事。普通细胞会重组细胞骨架（提供结构支撑的蛋白质纤维网络），以此平分DNA并完成分裂，而合成生物学家一直无法让人工细胞完成这一复杂过程。
于是阿达马拉决定摒弃细胞骨架。一天，她在查阅文献时发现了一篇论文中提到的有趣机制：马克斯·普朗克胶体与界面研究所的合成生物学家莱因哈德·利波夫斯基（Reinhard Lipowsky）通过在细胞膜上附着蛋白标签，吸引其他蛋白聚集，通过物理作用弯折细胞膜，迫使细胞分裂。借鉴这一方法，阿达马拉改造了一种膜蛋白并在自己的原始细胞中测试，经过数次尝试后终于成功。
她说："我一开始不敢相信，心里想着'我的天，我真的造出会分裂的细胞了？'……反复验证多次后，我才终于确信'这是真的'。"
慕尼黑工业大学系统化学家约布·伯克霍文（Job Boekhoven）未参与此项研究，他评价道："这篇论文完美展示了这种分裂机制，是一项巨大的成就。"
通过整合不同实验室研发的系统——DNA复制系统、补给脂质体，以及能诱导分裂的聚集蛋白——并优化使其协同运作，阿达马拉的团队证明，在实验室中让化学世界转化为生物世界是可能的。
格拉斯说："将所有这些技术整合在一起，是一项惊人的技术成就。我认为这将成为合成细胞领域乃至整个生物学的分水岭事件。"
亚利桑那州立大学进化生物学家迈克尔·林奇（Michael Lynch）也认同这一观点，他称其为"合成生物学的杰作"。不过他也提醒，不应过度炒作这个细胞，因为它还无法自我维持。
合成细胞诞生后，阿达马拉的学生和其他研究人员开始称其为"阿达马拉细胞"，但她很不喜欢这个名字，坚持让大家换个称呼，还开玩笑说可以叫"土豆"。于是学生们开始称这些细胞为"土豆细胞"（spudcells）。阿达马拉说："我是波兰人，简直是土豆做的，这个名字我很满意。"
每个细胞都十分微小，基因组比细菌基因组小得多，看起来也没什么特别之处。阿达马拉说："对我来说它很美，因为我太兴奋了。但在显微镜下看，它就是个'小 blob'（斑点）。"
进化与未来
这个细胞能生长、分裂，但它能迈出走向生命的下一步——进化吗？
研究人员开始调整合成细胞的DNA，观察能否让一些细胞长得更大或分裂更快，从而在细胞群体中创造遗传变异。他们发现，体积更大的细胞产生的子细胞也更多，逐渐在群体中占据主导。换句话说，这些性状开始在群体中被选择，这正是进化的第一步。
不过阿达马拉团队展示的并非驱动进化的核心机制——自然选择。自然选择中，更适应环境的生物更易存活，而即使她的细胞能产生更多子细胞，也并不意味着真正的进化。因为这些遗传变异是由研究人员人工创造的，而非DNA随机突变产生。阿达马拉解释说，目前使用的DNA合成酶精确度太高，不会在序列中引入有意义的突变。他们需要找到一种更容易出错的酶，但又不能错误率过高，以免破坏基因组完整性和细胞功能。
"生物学需要足够快的变化，但不能太快，"阿达马拉说。她引用宾夕法尼亚大学荣誉退休教授、生物化学家兼复杂性理论学家斯图尔特·考夫曼（Stuart Kauffman）的观点表示，需要在秩序与混乱之间找到"甜蜜点"——考夫曼认为，生物学在"混沌边缘"运作时效率最高。
伯克霍文指出："目前显然还缺少对进化过程的清晰展示，这肯定是下一步的重要目标。"其他研究人员已在其他类型的合成细胞中实现了适应性进化，但那些细胞是被剥离至最小基因组的细菌，并非完全从零构建。
这些细胞的另一个局限是必须依赖外界提供大量原材料。绍斯塔克（阿达马拉的博士生导师）表示："它们无法像自然细胞那样自主合成核糖体，这限制了其生长和持续繁殖的潜力。如果这套系统能自主生成核糖体及其他蛋白质和RNA，就会更接近细菌等现有生物细胞。"
阿达马拉也认为，他们需要找到添加细胞骨架的方法，以优化复制系统。目前，细胞需要耗费大量能量和时间吸引分子聚集来辅助分裂，效率很低。
总体而言，科学家距离构建接近现代活细胞的人工生命体仍有很长的路要走，但这个新合成细胞已是迄今为止最具生命特征的一个。阿达马拉说："现代细胞就像波音787'梦想客机'，而我们造出的是莱特兄弟的飞行器……第一架带翅膀的自行车，只能飞100英尺。"
在公布研究成果的同时，阿达马拉和其他合成生物学家宣布成立非营利组织Biotic，旨在向全球研究人员开放他们的合成生物学工具。团队将公开数据和方法，让合成生物学家能在此基础上继续构建和改进细胞。他们希望，数十年后这项技术能用于实现无化石燃料塑料、肥料或药物的生产。
这些合成细胞还能为探索生命起源提供线索。地球生命的起源分子可能比"土豆细胞"所用的简单得多，但阿达马拉用非生命材料构建合成细胞系统的成果，让研究人员在实验室中探索生命起源与本质的深刻问题又近了一步——这是她与许多同行共同的梦想。
伯克霍文说："如果你想理解生命是什么，首先要亲手创造生命。"
生物学前沿
[损伤核糖体，反而让细胞更强健
](https://www.quantamagazine.org/what-breaks-a-cells-ribs-can-make-it-stronger-20260629/)
[人类基因组的三维结构复杂性，可能让AI束手无策
](https://www.quantamagazine.org/why-the-human-genomes-tangled-physicality-may-confound-ai-20260618/)
[基因编辑的未来走向何方？
](https://www.quantamagazine.org/whats-the-future-of-gene-editing-20260611/)
